Iekaisīgo zarnu slimību ekstraintestinālās manifestācijas
Diāna Lisova,
GASTRO CENTRA ārste–gastroenteroloģe
Ne visi iekaisīgu zarnu slimību (IZS) gadījumi manifestējas ar caureju un asins piejaukumu vēdera izejai. IZS ir sistēmsaslimšanas, kas var skart ne tikai gremošanas traktu, bet arī daudzus citus orgānus ārpus tā. Orgānu iesaisti ārpus gremošanas trakta sauc par IZS ekstraintestinālajām manifestācijām (EIM).
Aptuveni 25% IZS pacientu EIM parādās pirms zarnu simptomu attīstības un IZS diagnozes. Epidemioloģiskie dati uzrāda, ka līdz 50% pieaugušo IZS pacientu ir viena vai vairākas EIM, kas var skart jebkuru orgānu sistēmu, visbiežāk locītavas, ādu, acis, žultsceļus, asinsvadus un nieres.
Diāna Lisova
Ekstraintestinālo manifestāciju epidemioloģija IZS pacientiem:
A) EIM prevalence tiek lēsta no 6% līdz 47% visu IZS pacientu;
B) pacientam var būt vairāk par 1 EIM. Vairāk par 20% IZS pacientu ir 2 EIM. Vairāk par 10% pacientu ir 3 vai vairāk dažādas EIM;
C) EIM var attīstīties pirms vai pēc IZS diagnozes, 26% pacientu ar EIM tās attīstās vairāk kā 25 mēnešus (vidēji 5 mēnešus) pirms IZS diagnozes.
Raksta mērķis ir palielināt izpratni par biežākajām EIM un to klīniskajām izpausmēm. EIM var ievērojami ietekmēt pacienta dzīves kvalitāti un pat apdraudēt dzīvību (piemēram, sklerozējošs holangīts, venozas trombembolijas), reizēm pat nopietnāk kā pati iekaisīgā zarnu slimība.
EIM biežākas ir agrīna sākuma IZS gadījumos gados jaunākiem pacientiem. Pētījumi uzrāda, ka pacientiem, kuriem jau ir kāda EIM, ir paaugstināta iespēja citas EIM attīstībai. EIM ir biežākas pacientiem ar Krona slimību, galvenokārt pacientiem ar Krona kolītu. Dažas EIM kā irīts/uveīts ir biežāks sievietēm, turpretim primārs sklerozējošs holangīts un ankilozējošs spondilīts vairāk raksturīgi vīriešiem.
Eksrtaintestinālas ar IZS saistītas izpausmes var iedalīt 2 lielās grupās:
– lielākā daļa ekstraintestinālo manifestāciju ir saistītas ar IZS paasinājumu un tās reaģē uz zarnu iekaisumu mazinošu terapiju, piemēram, nodozā eritēma (Erythema nodosum), aftozs stomatīts, episklerīts, Sweet sindroms;
– turpretī citas IZS EIM – piemēram, ankilozējošs spondilīts, uveīts – noris neatkarīgi no IZS gaitas.
Par pioderma gangrenosum un primāru sklerozējošu holangītu dati ir pretrunīgi. Bieži EIM prasa specifisku terapiju un tas ir jāņem vērā, nozīmējot iekaisīgo zarnu slimību ārstēšanu. EIM jānošķir no IZS ekstraintestinālajām komplikācijām, kas ir tiešas vai netiešas zarnu iekaisuma sekas, kā arī no iekaisīgu zarnu slimību ārstēšanas blakusefektiem.
Biežākās IZS ārpuszarnu izpausmes:
– skeleta un muskuļu EIM – visbiežākās, skar 6 līdz 46% IZS pacientu. Ar IZS saistītos artrītus atkarībā no klīniskās izpausmes izšķir:
– centrāla jeb aksiāla spondiloartropātija (SpA) – ankilozējošs spondilīts, sakroileīts;
– perifēra spondiloartropātija, entezīts, daktilīts, ar IZS saistīta artralģija.
Ankilozējošais spondilīts (AS) (jeb Behtereva slimība) ir hroniska, autoimūna, progresējoša iekaisīga slimība, kas parasti skar sakroileālās locītavas (sakroileīts), mugurkaulu (spondilīts) un mazākā mērā perifērās locītavas (artrīts). Tas izpaužas ar iekaisuma rakstura sāpēm muguras lejasdaļā, kas pastiprinās miera stāvoklī, stīvumu un mugurkaula kustību ierobežojumu. Klīnisko diagnozi apstiprina izmaiņas magnētiskās rezonanses izmeklējumā. Daudziem pacientiem iekaisīgu sāpju mugurā progresija līdz radioloģiskam sakroileītam var aizņemt gadus. IZS sakroileīts parasti ir bilaterāls, tas varbūt arī asimptomātisks.
Sakroileīts attīstās 25% IZS pacientu. Aksiālās artropātijas ir retākas kā perifēras artropātijas un attīstās neatkarīgi no IZS aktivitātes, tās biežāk skar vīriešus.
Slimības klīnisko izpausmi parasti novēro vēlīnos pusaudža gados un agrīnos brieduma gados (līdz 40 gadu vecumam): 80% gadījumu pirmie simptomi parādās līdz 30 gadu vecumam un tikai nepilnos 5% gadījumu – pēc 45 gadu vecuma. Biežāk slimo vīrieši nekā sievietes (2:1). AS ir progresējoša gaita, ir saistīts ar HLA B27.
Slimības prevalence svārstās 0,1–1,4%. Pārrēķinot uz mūsu populāciju, Latvijā ir krietni vairāk par 2000 cilvēku darbspējīgā vecumā ar ankilozējošo spondilītu.
Spondiloartropātiju grupas slimības vieno kopīgas reimatoloģiskas izpausmes (mugurkaula iesaiste, perifērs artrīts, entezīts, daktilīts), ekstraartikulāras izpausmes (uveīts), ģenētika (HLA B27, ģimenes anamnēze). Entezīts ir iekaisums locītavas kapsulas, saišu vai cīpslu piestiprināšanās vietā pie kaula. To raksturo hiperosteoklastisks, iekaisīgs, erozīvs bojājums ar infiltrāciju kaulā. Daktilīts, kas ir pirkstu locītavu un cīpslu iekaisums, pacientiem ar AS sastopams nedaudz retāk. Priekšējais uveīts, ko raksturo sāpes, apsārtums un fotofobija, ir viena no biežākajām ārpuslocītavu izpausmēm – tas ir aptuveni 30% pacientu ar ankilozējošu spondilītu.
Perifērās SpAs tiek iedalītas 2 grupās. 1. tipa perifēra artrīta klīniskā izpausme ir akūts, asimetrisks artrīts ar līdz 6 locītavu iesaisti (galvenokārt skartas lielās locītavas). Tas ir pašlimitējošs, epizodes ilgst mazāk par 10 nedēļām, korelē ar IZS iekaisuma aktivitāti, tātad IZS ārstēšana izraisa simptomu uzlabošanos. Poliartikulārs (2.tipa) perifērs artrīts raksturojas ar simetrisku mazo locītavu iesaisti. Tas nav saistīts ar IZS aktivitāti, var izpausties pirms IZS diagnozes.
Skeleta–muskuļu IZS manifestācijas prasa kombinētu terapiju. Palīdz fizioterapija, steroīdi, nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi un bioloģiskā terapija (TNF antagonisti, ustekinumab, vedolizumab). Gan īstermiņa, gan ilgtermiņa nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošana var izraisīt gremošanas trakta bojājumus, tai skaitā Krona slimības saasinājumu.
Pacientiem ar IZS ir paaugstināts osteoporozes un osteoporotisku lūzumu risks. Pētījumi uzrāda par 32% augstāku osteoporozes risku IZS grupā, ar divreiz līdz trīsreiz augstāku mugurkaula vai gūžas kaula lūzuma risku, salīdzinot ar pamatpopulāciju. Osteoporozes riska faktori IZS grupā ir sistēmisks iekaisums, bieža steroīdu lietošana, zems ķermeņa masas indekss, K un D vitamīnu malabsorbcija, mazkustīgums, smēķēšana.
Anēmija – viena no biežākajām IZS ārpuszarnu izpausmēm, visbiežāk dzelzs deficīta un hroniskas slimības izraisīta. Hroniskas slimības anēmija ir iekaisuma citokīnu aktivizācijas rezultāts, kā rezultāts ir neefektīva eritropoēze un saīsināta eritrocītu dzīvildze, feritīna un transferīna sintēzes traucējumi. Retāki anēmijas cēloņi IZS pacientiem – folskābes un vitamīna B12 deficīts, medikamentu blakusefekts (5-ASA, tiopurīni, JAK-inhibitori), hemolītiska, mielodisplastiska, aplastiska vai citu vitamīnu un mikrouzturvielu deficīti. Anēmijas prevalence IZS pacientiem tiek ziņota no 6%–74%.
Sakarā ar anēmijas augsto prevalenci IZS pacientiem regulāri jāmonitorē asins aina – reizi 6–12 mēnešos remisijas vai vieglas slimības gadījumā un vismaz reizi 3 mēnešos smagākos gadījumos. Tā kā feritīns ir arī iekaisuma akūtās fāzes reaktants, tas var būt pseidopaaugstināts vai normāls pacientam ar aktīvu iekaisumu. Bioķīmiski vai klīniski pierādīta iekaisuma gadījumā par hroniskas slimības izraisītu anēmiju liecina feritīns >100mkg/l un transferīna saturācija <16%. Ja feritīna līmenis ir starp 30 un 100 mkg/l, jādomā par dzelzs deficīta un hroniskas slimības anēmijas kombināciju. Anēmijas iemesla precizēšanai jānosaka pilna asins aina ar MCV un retikulocītiem, feritīns, transferīna saturācija, CRP, vitamīns B12 un folskābes līmenis.
Pierādīta dzelzs deficīta anēmijas gadījumā, ja Hgb līmenis ir >10 g/dl sievietēm un >11 g/dl vīriešiem un nav aktīvas IZS, terapijā var nozīmēt p/o dzelzs preparātus. To nepanesības vai neefektivitātes, aktīva iekaisuma gadījumos un pie Hgb līmeņa virs 8 g/dl – indicēti i/v dzelzs preparāti. Klīniski aktīvas slimības gadījumā, ja Hgb <8 g/dl vai pacientam nepieciešamas eritropoetīnu stimulējošas zāles – indicēta eritrocītu masas transfūzija. Gadījumos, kad anēmija vēl nav attīstījusies, bet ir hipoferitinēmija, arī tiek rekomendēta substitūcijas terapija. Arguments ārstēt ferropēniju tiek pamatots faktā, ka dzelzs ir nepieciešama visām organisma šūnām, un dzelzs deficīta simptomi var attīstīties arī bez anēmijas: samazinātas fiziskās un kognitīvās spējas, vājums, galvassāpes, miega traucējumi, nemierīgo kāju sindroms u.c. Pēc dzelzs deficīta anēmijas terapijas Hgb un feritīna līmenis jānosaka vismaz reizi 3–6 mēnešos vismaz gadu ilgi. Pacientiem ar vitamīna B12 vai folskābes deficīta risku (piemēram, tievo zarnu Krona slimība, pēc tievo zarnu rezekcijas) vismaz reizi gadā jānosaka vitamīna B12 un folskābes līmenis serumā. IZS izpausmes mutes dobumā – piemēram, aftozs stomatīts, mukogingivīts. Prevalence no 0,7%–37%, saistīts ar IZS paasinājumu. Tiek rekomendēta pamatslimības ārstēšana un lokāla mutes dobuma terapija (lidokaīna, steroīdu terapija).
Vairāk nekā 15% IZS pacientu ir ādas izpausmes: erythema nodosum ( EN), pyoderma gangrenosum, Sweet sindroms.
Erythema nodosum EN (nodozā eritēma) ir biežākā ādas izpausme IZS pacientiem, kas attītās ap 3 % ČK un 8% Krona slimības pacientu. Nodozo eritēmu raksturo piepacelts, blīvs, aptaustot sāpīgs, sārts vai sārti violets zemādas mezgls 1–5 cm diametrā. Visbiežāk modulārās izmaiņas lokalizējas simetriski roku un kāju ekstenzoru virsmās, visbiežāk uz apakšstilbu priekšējās virsmas, biežāk attīstās sievietēm. Nav raksturīga izčūlojumu vai rētu veidošanās. Diagnozi parasti pamato tipiska klīniskā atradne. Veidojuma biopsija nepieciešama tikai atipiskos gadījumos, tā uzrāda fokālu panikulītu.
EN ir pašlimitējoša EIM, kas saistīta ar IZS aktivitāti un uzlabojas uz IZS terapijas fona. Pyoderma gangrenosum – otrā biežākā (0,4–2,6%) un vissmagākā ādas izpausme, var attīstīties jebkurā vietā, visbiežāk (70%) uz kāju atloku virsmām, stomu apvidū, uz galvas, kakla, ķermeņa. Bojājums izpaužas ar eritematozām pustulām vai mezgliņiem, kas ātri izplatās, veidojot dziļas, sāpīgas, bieži sekundāri inficētas čūlas. Pyoderma gangrenosum var attīstīties aktīvas IZS gadījumā vai neatkarīgi no tās.
Simptomu uzlabošanos panāk ar sistēmisku steroīdu vai bioloģisko terapiju steroīdrefraktāriem pacientiem (anti-TNF vai ustekinumab), JAK inhibitoriem, kā arī lokālu čūlu aprūpi, sekundāras infekcijas ārstēšanu, pretsāpju līdzekļus. Ārstēšanā jāiesaista dermatologs.
Sweet sindroms – akūta febrila neitrofilu dermatoze ir reta IZS ādas izpausme, kas izpaužas kā blīvi, papuloskvamozi izsitumi vai mezgliņi uz ekstremitātēm, ķermeņa vai sejas. Sindroms var izpausties ar sistēmiskiem simptomiem kā drudzis, artrīts, leikocitoze un konjunktivīts. Parasti korelē ar IZS aktivitāti, taču var izpausties arī pirms IZS diagnozes. Sweet sindroms visbiežāk tiek efektīvi ārstēts ar lokālu un sistēmisku steroīdu terapiju, var būt nepieciešama bioloģiskā terapija.
Citas ar IZS asociētas iekaisīgas un autoimūnas ādas izpausmes: psoriāzes prevalence pacientiem ar Krona slimību ir 3,6% un čūlainu kolītu 2,8%, kas ir lielāka nekā pamatpopulācijā. Ir pierādījumi par IZS saistību arī ar citām saslimšanām kā sistēmas sarkanā vilkēde un vitiligo.
Acu simptomi skar 4%–10% IZS pacientu, biežāk Krona slimības grupā. Biežākās izpausmes ir uveīts, episklerīts, sklerīts, konjunktivīts. Uveīts var attīstīties pirms IZS pirmreizējas izpausmes, attīstās neatkarīgi no IZS iekaisuma aktivitātes. Uveīts izpaužas kā sāpes acīs, fotofobija, redzes miglošanās un galvassāpes. Lai novērstu redzes zudumu, uveīts prasa neatliekamu terapiju ar lokāliem vai sistēmiskiem steroīdiem.
Episklerīts izpaužas ar acu kairinājuma, dedzināšanas, sāpju un apsārtuma simptomiem. Sklerīta klīniskās izpausmes ir stipras acu sāpes, smagos gadījumos – redzes pasliktināšanās, kas prasa neatliekamu oftalmoloģisku palīdzību, lai novērstu pilnīgu redzes zudumu. Mazāk smagi gadījumi uzlabojas uz lokālas steroīdu terapijas fona un IZS terapijas, jo episklerīts un sklerīts korelē ar IZS aktivitāti.
Aknu, žultsceļu, aizkuņģa dziedzera EIM: jāapsver IZS pacientiem ar dzelti, niezi, sliktu dūšu/vemšanu un/vai izmainītiem aknu laboratorajiem rādītājiem.
IZS hepatobiliārās manifestācijas slimības norises gaitā novēro līdz 5% IZS pacientu, tās ir primārs sklerozējošs holangīts (PSC) un autoimūns/granulomatozs hepatīts. PSC ir visbiežākā IZS hepatobiliārā manifestācija, 75% visu PSH pacientu ir iekaisīga zarnu slimība (biežāk čūlains kolīts). PSH izraisa iekaisumu un fibrozi gan aknu, gan ārpusaknu žultsvados. Tas izpaužas kā sāpes vēdera labajā kvadrantā, drudzis, dzelte, vājums, nieze un svara zudums. Pacientiem attīstās holestāze, MR holangiogrāfija uzrāda segmentārus žultsceļu sašaurinājumus un paplašinājumus. Progresējusi slimība izraisa aknu cirozi, portālu hipertensiju un aknu mazspēju, kā arī paaugstina žultsceļu un kolorektālas malignitātes riskus. Primārs sklerozējošs holangīts persistē ČK pacientiem arī pēc kolektomijas, un to neietekmē IZS terapija. PSH terapijā lieto ursodezoksiholskābi (šī terapija simptomus un slimības progresiju diemžēl neietekmē, bet var mazināt kolorektālas karcinomas un holangiokarcinomas riskus), ERHP ar žultsvadu dilatāciju un aknu transplantāciju.
IZS pacientiem nepieciešama aknu laboratoro rādītāju ( ALAT, SF, GGT un bilirubīns) regulāra kontrole reizi 6 līdz 12 mēnešos.
Ar IZS saistīts autoimūns pankreatīts (nevis kā IZS terapijas blakne) ir reti. Tomēr asimptomātiskas aizkuņģa dziedzera vada izmaiņas, hiperamilazēmija tiek novērota ap 18% IZS pacientu.
Pacientiem ar Krona slimību, smagu ileītu vai pēc ileum rezekcijas attīstās žultsskābju malabsorbcija, kas var izraisīt žultsakmeņu veidošanos.
Ar IZS saistīts hronisks nogurums – biežāk sastopams un izteiktāks kā pamatpopulācijā, prevalence no 40–60% neaktīvai vai vieglai slimībai, līdz >80% aktīvas IZS gadījumā. Nogurums negatīvi iespaido pacientu dzīves kvalitāti, neatkarīgi no slimības aktivitātes un anēmijas esamības. Skeleta muskuļus un smadzeņu fizioloģiju negatīvi ietekmē gan ar slimību saistītie faktori un farmakoloģiskā ārstēšana, gan sekundārie faktori kā anēmija, uzturvielu deficīti, miega traucējumi un psiholoģiskie traucējumi.
IZS nogurums biežāk raksturīgs gados jauniem pacientiem (< 60 g.v.), ar agrīnu slimības sākumu, sievietēm, kā arī trauksmes un depresijas gadījumos, pacientiem ar nakts simptomiem, agresīvu IZS fenotipu un citām ekstraintestinālām manifestācijām. Pacientiem, kas saņēmuši steroīdu terapiju, īpaši steroīdatkarīgiem pacientiem, jāizslēdz steroīdu inducēta virsnieru mazspēja. Retākas IZS ekstraintestinālas manifestācijas
Pacientiem ar IZS ir paaugstināts trombembolisko (TE) notikumu risks – tas ir 2–3 reizes lielāks kā pamatpopulācijā, vienādi biežs čūlaina kolīta un Krona slimības grupās. TE risks atkarīgs no IZS iekaisuma aktivitātes, pieaug hospitalizētiem pacientiem, kā arī ķirurģiskas iejaukšanās gadījumā. Šeit pieder arteriālas un venozas trombembolijas, biežāk – dziļo vēnu trombozes, PATE. ECCO (European Chron’s@Colitis organisation) rekomendē tromboprofilaksi ar mazmolekulāriem heparīna preparātiem jebkāda iemesla dēļ hospitalizētiem IZS pacientiem, t.sk. ar aktīvu slimību vai paredzētu lielu ķirurģisku operāciju, kā arī vismaz 3 nedēļas pēc operācijas. Stacionārā veikta tromboprofilakse par 54% samazina venozu trombemboliju risku IZS pacientiem pēc izrakstīšanas no stacionāra. Tromboprofilakse ambulatoriem pacientiem ar aktīvu iekaisīgu zarnu slimību vēl prasa papildu pētījumus.
Hiperhomocisteinēmija – biežāka IZS pacientiem kā pamatpopulācijā, var būt saistīta ar paaugstinātu TE risku. Iemesli ir B6 un B12 vitamīnu un folskābes deficīts, terapija ar folātus inhibējošām zālēm (metotreksāts, sulfasalazīns). Ārstēšana ir B grupas, folskābes vitamīnu substitūcija.
Kardiālas, kardiovaskulāras EIM – sastopamas reti. Kardiālas izpausmes var būt saistītas gan ar pašu IZS, gan ar to ārstēšanai lietoto medikamentu blakusefektiem. Jāapsver kā diferenciālā diagnoze IZS pacientiem ar kardiāliem simptomiem, ja izslēgti citi cēloņi. Pieder: miokardīts, perikardīts, pleiroperikardīts.
IZS pacientiem, salīdzinot ar pamatpopulāciju, ir augstāks cerebrovaskulāru notikumu, sirds išēmiskās slimības, mirdzaritmijas un sirds mazspējas risks.
Plaušu EIM – var skart gan elpceļus, gan plaušu parenhīmu, piemēram, pneimonīts, obliterējošs bronhiolīts.
Nieru izpausmes var būt imūnmediētas vai saistītas ar IZS terapijā lietoto medikamentu blakusefektiem. Primārās ārpuszarnu IZS nieru manifestācijas var izraisīt nieru mazspēju, tās ir – IgA nefropātija, tubulointersticiāls nefrīts, glomerulonefrīts, nieru amiloidoze.
Sekundārā IZS manifestācija – nierakmeņi. Nefrolitiāze biežāk attīstās Krona pacientiem ar smagu ileītu/ileum rezekciju, kas izraisa žultsskābju uzsūkšanās traucējumus un veicina kalcija oksalātu akmeņu veidošanos. Nierakmeņu veidošanos veicina arī caurejas radīta dehidratācija.
Endokrīnas – to attīstību var sekmēt IZS, malabsorbcija, uzturvielu deficīts, medikamenti, glikokortikoīdu blakusefekti. Piemēram, ogļhidrātu un lipīdu metabolisma izmaiņas, metabolas kaulu slimības, ilgstošas GK terapijas izraisīta virsnieru mazspēja.
Neiroloģiskās EIM – skar gan centrālo, gan perifēro nervu sistēmu. Etioloģija var būt gan imūnmediēta, gan vitamīnu un minerālvielu deficīta, gan medikamentu u.c. faktoru izraisīta. Piemēram, demielinizējošas slimības, multiplā skleroze, perifēras neiropātijas, optisks neirīts. Sekundāra EIM – multifokālā leikoencefalopātija.
***
Iekaisīgām zarnu slimībām bieži ir ārpuszarnu izpausmes, ārstējošam ārstam ir svarīgi tās zināt un atpazīt pilnvērtīgai IZS pacienta aprūpei.
